Objective: Isocitrate dehydrogenase (IDH) mutation status is a key diagnostic and prognostic feature of gliomas. It is thought to occur early in glioma tumorigenesis and remain stable over time. However, there are reports documenting a loss of IDH mutation status in a subset of patients with glioma recurrence. Here, we identified patients with a documented loss of IDH mutation status longitudinally and performed multi-platform analysis in order to determine if IDH mutations are stable throughout glioma evolution.
Methods: We retrospectively identified patients from our institution from 2009 to 2018 with immunohistochemistry (IHC)-recorded IDH mutation status changes longitudinally. Archived formalin-fixed paraffin-embedded and frozen tissue samples from these patients were collected from our institution's tumour bank. Samples were analysed using methylation profiling, copy number variation, Sanger sequencing, droplet digital PCR (ddPCR) and IHC.
Results: We reviewed 1491 archived glioma samples including 78 patients with multiple IDH mutant tumour samples collected longitudinally. In all instances of documented loss of IDH mutation status, multi-platform profiling identified a mixture of low tumour cell content and non-neoplastic tissue including perilesional, reactive or inflammatory cells.
Conclusions: All patients with a documented loss of IDH mutation status longitudinally were resolved through multi-platform analysis. These findings support the hypothesis that IDH mutations occur early in gliomagenesis and in the absence of copy number changes at the IDH loci and are stable throughout tumour treatment and evolution. Our study highlights the importance of accurate surgical sampling and the role of DNA methylome profiling in diagnostically uncertain cases for integrated pathological and molecular diagnosis.
Objectif :: L’état des mutations de l’isocitrate-déshydrogénase (IDH) est un élément clé du diagnostic et du pronostic des gliomes. On croit que les mutations se produisent au début de la tumorigenèse des gliomes et qu’elles restent stables au fil du temps. Toutefois, la perte de cet état de stabilité des mutations de l’IDH a été documentée dans certains rapports concernant un sous-groupe de patients, au moment de la réapparition des gliomes. Il sera donc question, dans l’article, de patients chez qui la perte de cet état de stabilité des mutations de l’IDH a été documentée longitudinalement, et l’équipe a procédé à une analyse multiplateforme dans le but de déterminer si les mutations de l’IDH étaient stables tout le long de l’évolution des gliomes.
Méthode :: Il s’agit d’une étude rétrospective de dossiers de patients repérés dans la base de données de l’établissement des auteurs, de 2009 à 2018, indiquant des changements de l’état des mutations de l’IDH observés à l’immunohistochimie (IHC) et consignés longitudinalement. Des échantillons de tissu fixés au formaldéhyde et enrobés de paraffine (FFPE) et de tissu congelés provenant de ces patients ont été retirés de la banque de tissus tumoraux de l’établissement. Les échantillons ont été analysés à l’aide de diverses techniques : le profilage par méthylation, les variations du nombre de copies, le séquençage selon la méthode de Sanger, l’amplification en chaîne par polymérase numérique en gouttelettes (ddPCR) et l’IHC.
Résultats :: Ont été revus 1491 échantillons de gliome conservés, dont ceux de 78 patients présentant des mutations de l’IDH et recueillis longitudinalement. Dans tous les cas documentés de perte de cet état de stabilité des mutations de l’IDH, le profilage multiplateforme a mis en évidence la présence d’un mélange d’un faible contenu en cellules tumorales et de tissu non néoplasique, y compris de cellules périlésionnelles, réactives ou inflammatoires.
Conclusion :: L’analyse multiplateforme a permis de résoudre tous les cas de perte de cet état de stabilité des mutations de l’IDH, documentés longitudinalement. Les résultats confirment l’hypothèse selon laquelle les mutations de l’IDH se produisent au début de la gliomagenèse et que, devant l’absence de changement du nombre de copies aux différents locus de l’IDH, celles-ci sont stables tout le long du traitement et de l’évolution des tumeurs. L’étude fait donc ressortir l’importance de la qualité des prélèvements de tissu en cours de chirurgie et le rôle du profilage du méthylome de l’ADN dans les cas d’incertitude diagnostique en vue de l’intégration de résultats histopathologiques et moléculaires en pareille circonstance.
Keywords: Gliomas; glioma evolution; isocitrate dehydrogenase mutation; methylation profiling; recurrence.